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新研究揭示慢性压力调控毛囊干细胞机制

时间:2021-04-07 作者: 点击:0次

  当美式橄榄球四分卫Aaron Rodgers在一个赛季糟糕的开局后告诉球迷们放松一下时,他几乎不知道自己这也是给出头发护理建议。在COVID-19大流行一年后,他的建议现在特别有用。约有四分之一感染新冠病毒的人在症状发生六个月后出现脱发,这可能是由于感染和恢复的折磨导致的全身性冲击。长期以来,慢性压力(也称为慢性应激)与脱发有关,但是将压力与毛囊干细胞功能障碍联系起来的内在机制尚不清楚。美国哈佛大学的Ya-Chieh Hsu博士及其团队在一项针对小鼠的新研究中揭示了这种联系。相关研究结果于2021年3月31日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Corticosterone inhibits GAS6 to govern hair follicle stem-cell quiescence”。


  在一个人的一生中,毛发生长周期经历三个阶段:生长期(anagen)、退行期(catagen)和休止期(telogen)。在生长期中,毛囊不断地把正在生长的毛干(hair shaft)推出去。在退行期,毛发生长停止并且毛囊的下部收缩,但毛发(如今称为杵状毛)保持在原位。在休止期,杵状毛(club hair)保持休眠状态一段时间,最终脱落。在严重的压力下,许多毛囊会过早进入休止期,毛发会迅速脱落。

  毛囊干细胞(HFSC)位于毛囊的一个隆起区域。这些干细胞通过解释内部和外部信号在控制毛发生长中起着至关重要的作用。比如,在休止期,HFSC保持静止状态,因此不会发生分裂。当在下一个生长期开始毛发生长时,HFSC经信号指导后发生分裂并产生祖细胞。然后,这些祖细胞开始分化的过程,产生几层毛囊,最终形成毛干。

  自HFSC在30年前在这个隆起区域发现以来,许多调节分子,比如基因转录因子和信号蛋白,已显示出可控制这些干细胞的静止和激活。几乎所有这些调节物都是由HFSC或其邻近细胞(包括真皮乳头细胞)产生的,其中真皮乳头细胞通常充当HFSC的支持性“壁龛(niche)”。但是,诸如慢性压力之类的系统性疾病如何影响HFSC的活性尚不完全清楚。

  为了回答这个问题,Hsu团队首先通过外科手术将肾上腺从小鼠身上移除,以便测试它在调节毛发生长中的作用,其中肾上腺产生压力激素(也称为应激激素)并是一种重要的内分泌器官。这些移除肾上腺的小鼠(该团队称为ADX小鼠)的毛囊的休止期要短于对照组(少于20天,而对照组为60~100天),毛囊参与毛发生长的频率大约是对照组的三倍。通过给ADX小鼠喂食皮质酮(一种通常由小鼠肾上腺产生的应激激素),他们能够抑制这种频繁的毛发生长并恢复正常的毛发周期。有趣的是,当他们不可预知地对正常小鼠施加各种轻度压力达九周之久时,他们观察到皮质酮水平升高,并伴随毛发生长减少,这支持了肾上腺在慢性压力下产生的皮质酮抑制毛发生长的想法。

  HFSC如何感知皮质酮?鉴于皮质酮通过一种称为糖皮质激素受体的蛋白发出信号,在皮肤的不同细胞类型中这种受体的选择性缺失应当揭示出需要哪些细胞来接收这种信号。Hsu团队发现真皮乳头中的糖皮质激素受体选择性缺失阻止了皮质酮对毛发生长的抑制作用,而HFSC本身中的这种受体缺失则没有影响。这表明HFSC不能直接感知这种压力激素,相反,真皮乳头在这种信号传递中起着至关重要的作用。

  为了了解真皮乳头如何将这种压力信号传递给HFSC,Hsu团队对在真皮乳头中表达的信使RNA(用作蛋白表达的模板)进行了分析。这表明一种称为GAS6(growth arrest-specific 6)的分泌蛋白可以作为候选分子信使。确实,使用腺病毒载体(基因治疗中的一种常用工具)将GAS6递送到皮肤中不仅刺激了正常小鼠的毛发生长,而且还恢复了慢性应激或皮质酮喂食期间的毛发生长。

  接下来,Hsu团队发现,蛋白AXL(HFSC表达的GAS6受体)将这种压力信号传递到HFSC,以刺激细胞分裂。他们获得的这些数据和其他数据表明,由慢性压力触发的皮质酮信号转导可抑制真皮乳头中GAS6的产生,而真皮中GAS6的强制表达可绕过慢性压力对毛发生长的抑制作用。

这些令人振奋的发现为探索慢性压力引起的脱发的治疗方法奠定了基础。然而,在将这一知识应用于人类之前,有几个问题需要仔细研究。首先,虽然啮齿类动物中的皮质酮被认为是相当于人类皮质醇,但是我们还不知道皮质醇是否在人类中以类似的方式发出信号。在毛发生长周期中,以及在压力条件下,鉴定GAS6在人类真皮乳头中的表达将是首先要采取的步骤之一。

  其次,小鼠和人类的毛发周期不同阶段的持续时间不同。在成年小鼠中,大多数毛囊在任何给定时间都处于休止期,相比之下,只有约10%的人类毛囊是如此。这一点特别重要,因为在抑制GAS6产生时,Hsu团队发现,皮质酮在延长休止期方面有一定作用。他们并没有全面评估生长期,在人类头皮中大约90%的毛囊处于这种状态。观察慢性压力,或许还有皮质醇,是否能“推动”人类的毛囊进入生长期,或者这些因素是否像在小鼠中一样,只起到延长休止期的作用,将是一件很有趣的事情。

  第三,虽然严重压力下的毛发脱落通常发生在休止期,但目前还不太清楚较长的休止期是如何导致毛囊的锚固性降低,最终导致脱发。在小鼠和人类中,通过拔毛而导致的休止期毛囊损失通常会刺激新一轮的毛发生长。因此,也许由慢性压力诱导的脱发是通过降低毛囊的锚固性和抑制进入生长期的机制来促进的。

  最后,Hsu团队发现GAS6可以促进HFSC中参与细胞分裂的几个基因的表达,而不干扰已知的转录因子和信号通路。因此,他们可能发现了一个以前未知的通过促进细胞分裂直接刺激HFSC激活的机制。在老化的皮肤中,大多数祖细胞携带DNA突变---包括经常在皮肤癌中发现的有害突变---而不形成肿瘤。观察强制GAS6表达是否可以在无意中释放这些静止的但可能含有突变的HFSC的生长潜力,这一点将是至关重要的。

  虽然还需要开展进一步的研究,但是Hsu团队完美地发现了一个细胞和分子机制,该机制通过控制GAS6在真皮乳头中的表达,将肾上腺产生的压力激素与HFSC激活联系起来。此外,他们还发现,将GAS6注射到皮肤中,即使在小鼠经历慢性压力时,也能重新启动小鼠的毛发生长。对于人类来说,现代生活不可避免地存在着压力。但是,也许有一天,我们至少可以通过添加一些GAS6对抗长期压力对毛发的负面影响。

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