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剪接因子SF3A3调控致癌基因的翻译水平与癌细胞干性的保持

时间:2021-04-08 作者: 点击:0次

  mRNA剪接是癌症发生过程中十分重要的事件,然而,肿瘤细胞对剪接体成分的选择机制目前尚不清楚。在最近一项研究中,来自瑞典路德大学的Cristian Bellodi教授等人揭示了核心剪接因子SF3A3对于mRNA可变剪接的重要性。在MYC过度激活时,SF3A3水平通过eIF3D调节得到提升。该机制进一步确保了线粒体相关调节子的mRNA的正确剪接。改变的SF3A3翻译水平会影响细胞的代谢重编程和干性特征,从而增加MYC的表达水平并提高其癌化的潜力。 相关结果发表在最近的《Molecular Cell》杂志上。


  为了研究肿瘤发生早期mRNA剪接过程发生紊乱背后的分子机制,作者利用慢病毒dox诱导系统研究重要的促癌信号通路的影响,包括RAS,AKT/mTOR以及MYC。高通量转录组学分析结果表明,在促癌压力下,特定剪接因子的水平发生了明显的上升。具体而言,作者发现了63个受多种促癌因子影响而发生翻译水平变化的剪接因子。在MYC压力下,SRSF以及hnRNP家族等因子的翻译水平发生明显上调。此外,受RAS以及AKT等信号影响也有若干剪接因子的翻译水平发生了明显的上调。

  此前研究已经发现,癌症发生过程中SF3亚基的水平(例如SF3B1)会出现失调。然而,SFSA3亚基在癌症发生中的作用目前并没有得到揭示。为此,作者探究了pre-mRNA在癌基因表达方面的贡献。结果表明,SF3A3的活性部分抑制会显著降低细胞存活能力,此外,SF3A3的敲除并不会影响U2snRNA的水平。由于此前证据已经表明剪接小体核心成分的多种不同功能,作者认为SF3A3可能会影响关键的促存活剪接程序。研究结果表明,MAC信号压力下ELAVL1与HNRNPC的翻译水平得到了明显提升,此外,基因功能组学分析发现大量与线粒体动力学相关基因的翻译水平同样得到了明显提升。最后,作者发现SF3A3介导了线粒体相关调节因子(例如DRP1)的剪接水平,表明SF3A3的翻译调控对于确保代谢重编程相关剪接过程的顺利进行至关重要。

  除此之外,作者还通过分子水平的研究揭示了5- UTR RNA的茎环结构对于调控SF3A3的作用,以及SF3A3翻译过程的受损会促进癌症发生过程中细胞干性的保持以及肿瘤发生。

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