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使CAR-T细胞表达腺苷脱氨酶可提高它们治疗实体瘤的疗效

时间:2021-09-14 作者: 点击:0次

  癌症是美国的第二大死因。但是近年来,一种革命性的疗法为抗击这种每年夺走近60万美国人生命的疾病带来了新的希望。嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)疗法是一种高度定制的治疗方法:抗癌的T细胞直接从患者的血液中提取,并给予基因修饰,以增强它们靶向和杀死癌细胞的能力。这种治疗方法治疗诸如白血病之类的血源性癌症的效果最好。到目前为止,它在应用于诸如乳腺癌和黑色素瘤之类的实体瘤时还没有那么有效,然而实体瘤占了80%以上的癌症。

  在一项新的研究中,来自美国南加州大学的研究人员发现了如何在CAR-T细胞疗法的基础上,同时刺激产生一种酶,从而提高T细胞攻击和摧毁实体癌的能力。相关研究结果于2021年8月25日在线发表在Human Gene Therapy期刊上,论文标题为“Adenosine Deaminase 1 Overexpression Enhances the Antitumor Efficacy of Chimeric Antigen Receptor-Engineered T Cells”。论文通信作者为南加州大学维特比工程学院的Pin Wang。论文第一作者为南加州大学博士生Zachary Dunn和Yun Qu。


  Dunn说,“针对实体瘤的CAR-T细胞工程是一个活跃的研究领域,只是还没有突破性进展。有迹象表明,CAR-T细胞可能能够对抗实体瘤,我们想以一种新的方式来解决这个问题。”

  在CAR-T细胞疗法中,从患者血液中抽取T细胞---在对抗病原体方面是人类免疫反应的关键细胞---并对其进行基因改造,使之表达一种称为CAR的特殊基因,所表达的CAR可结合与癌细胞表面上的一种蛋白。如今,这些作者正在使用一种人类病毒的基因改造版本,以便将攻击癌症的CAR基因插入T细胞中。

  Dunn说,CAR-T细胞疗法的一个主要优势是,与其他癌症治疗相比,它通常不会让患者感到虚弱,因为CAR-T细胞表面上表达的CAR特异性靶向癌细胞表面上的胞外标志物,但并不靶向健康细胞。

  Dunn说,“CAR真正使T细胞能够专注于癌细胞,然后也有必要的激活和刺激来激发其杀癌能力。事实证明,CAR-T细胞有可能在体内持续更长的时间,所以它们能控制住癌症。化疗和放疗靶向任何快速分裂的细胞---这将伤害到癌细胞,以及身体中的一些其他类型的细胞。”

  尽管有这些优势,CAR-T细胞疗法在实体瘤中显示出的有效性要低得多,这是因为实体瘤构建了一种肿瘤微环境,在这种肿瘤微环境中积累了诸如腺苷之类的免疫抑制物质。腺苷使CAR-T细胞疗法无法对癌细胞产生有效的免疫反应。

  一种有希望的新方法

  正是在这项新的研究中,这些作者释放了他们的秘密武器来对抗肿瘤中的这种免疫抑制环境:腺苷脱氨酶(adenosine deaminase, ADA)。Dunn和他的同事们发现,通过对他们的CAR-T细胞进行基因改造,使之也释放出更多的ADA,肿瘤的免疫抑制微环境被打破,使这些杀癌T细胞能够更好地渗透癌症。Dunn说,“ADA将腺苷降解为肌苷,从而使其阻断CAR-T细胞疗法的能力失灵。我们预测,通过减少腺苷的数量,或加强T细胞对腺苷的抵抗力,它将提高CAR-T细胞的实体瘤疗效。”

  在实验室里,当他们经过基因改造的CAR-T细胞也分泌ADA时,他们看到了有希望的结果,发现这有效地减少了T细胞衰竭,从而帮助这些细胞保持其杀癌能力。

  Dunn说,他的团队随后转向体内实验:他们研究了人类癌细胞在免疫力低下的小鼠体内的生长。Dunn说,“我们将我们的CAR-T细胞作为一种治疗剂,我们能够根据肿瘤的生长情况看到,ADA的过度表达增强了CAR-T细胞控制肿瘤的能力。”这意味着这些杀癌T细胞能够比以前更好地渗透到实体瘤中,同时也能在一段时间内控制住肿瘤。

  Dunn说,“我们确实看到,过度表达ADA的CAR-T细胞的浸润程度有所增加。我们还看到,在小鼠的不同器官中,ADA的过度表达增强了这些T细胞在它们体内的持久性。”该团队现在正在继续他们的临床前研究,以更好地让CAR-T细胞来攻击不同类型的癌症。

  Dunn说,癌症的特征之一是它具有基因组的不稳定性,因此,通过用一种治疗方法阻断癌症的免疫抑制途径,癌症可能能够适应并通过另一种途径抑制这种免疫力。为了解决这个问题,该团队正在研究一种CAR-T细胞方法,它可能能够同时阻断多种途径,减少癌症找到其他方式抑制免疫的能力。

  Dunn说,“就用CAR-T细胞靶向实体瘤而言,推动这一领域的发展肯定是令人兴奋的。”

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