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构建出乳腺癌的蛋白-蛋白相互作用图谱

时间:2021-10-08 作者: 点击:0次

  DNA测序技术的进步使得对乳腺瘤基因组的广泛分析成为可能,并构建了可能启动或驱动肿瘤进展的基因突变目录。除了众所周知的癌基因(比如TP53和PIK3CA)的常见突变之外,乳腺癌还含有多种在患者群体中的发生率很低的罕见突变。尽管存在这种异质性,大多数乳腺癌患者还是采用广泛的化疗或激素疗法进行治疗,而这些疗法在不同患者中的效果差异很大。因此,迫切需要开发与每个患者肿瘤的特定分子改变相匹配的靶向疗法,以提高疗效,减少毒副作用,并避免不必要的治疗。


  一个关键的问题是,这些罕见的改变如何引起病理后果,控制患者的临床结果,并最终转化为个性化的治疗方法。答案在于了解不同的基因突变如何汇聚到多基因功能模块上,包括协调细胞增殖、凋亡和DNA修复的信号通路。在一项新的研究中,为了广泛地实现对癌症的基于信号通路的理解,来自美国加州大学旧金山分校和加州大学圣地亚哥分校的研究人员必须首先在相关的恶性肿瘤细胞和癌变前细胞背景下构建出全面的癌症分子网络图谱。相关研究结果发表在2021年10月1日的Science期刊上,论文标题为“A protein interaction landscape of breast cancer”。

  为此,这些作者使用亲和纯化结合质谱法(affinity purification combined with mass spectrometry, AP-MS)对乳腺癌中显著改变的40种蛋白中的蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction, PPI)进行了编目,包括在癌细胞和非癌细胞背景下对突变蛋白和正常蛋白异构体的多维测量。他们发现的大约79%的蛋白-蛋白相互作用以前没有报道过,81%的蛋白-蛋白相互作用在不同的细胞系中没有共享,这说明不同的细胞环境驱动了蛋白-蛋白相互作用的显著改变。值得注意的是,两个乳腺癌细胞系(MCF7和MDA-MB-231)特有的相互作用蛋白在乳腺瘤中的突变比在非致瘤性MCF10A细胞中的相互作用蛋白发生得更频繁,这意味着与已知癌症驱动因素相互作用的蛋白也可能有助于癌症的发生。

  对PIK3CA的AP-MS分析确定了以前未识别的相互作用蛋白(BPIFA1和SCGB2A1),这两种蛋白在多种乳腺癌细胞背景下是PI3K-AKT通路的强有力的负调控因子,从而为这一关键信通路的调节提供了新的机制和治疗见解。此外,UBE2N是BRCA1的一个功能相关的相互作用蛋白,这些作者发现它的表达可以作为对PARP(poly(ADP-ribose) polymerase, 多聚(ADP-核糖)聚合酶)抑制剂和其他DNA修复靶向疗法反应的一种潜在的生物标志物。他们还发现,蛋白磷酸酶1(protein phosphatase 1, PP1)调节亚基spinophilin与BRCA1和其他DNA修复蛋白相互作用并调节它们的去磷酸化以促进双链断裂DNA修复。

  综上所述,这项新的研究表明系统性的蛋白-蛋白相互作用图谱为在信号通路和蛋白复合物中确定非特征性突变的背景提供了有用的资源。此类图谱不仅在乳腺癌而且在头颈癌中有效地识别了以前未识别的癌症易感基因和药物可靶向的弱点。这些努力正在为健康和患病细胞中的蛋白复合物和系统的分层图提供信息,从而可以用来为已知的抗癌疗法对患者进行分层,并推动发现癌症以及其他各种疾病的治疗靶标。

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