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CAR有望治疗急性髓系白血病

时间:2022-04-26 作者: 点击:0次

  急性骨髓性白血病(AML)是成人中最常见的急性白血病。尽管在半个世纪前,急性髓细胞白血病都是致命的,但强化诱导细胞毒化疗的出现,使40%的患者得以治愈。CAR-T细胞疗法迅速彻底改变了淋巴恶性肿瘤的治疗,自2017年以来已获得六项FDA批准。然而,开发CAR-T细胞疗法来治疗急性髓系白血病更加困难,而且肿瘤外的影响也更加严重。CD70是一种肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员,最近被认为是AML的潜在靶标。一种靶向CD70的抗体ARGX-110(cusatuzumab)在一项新诊断的不适合传统强化诱导化疗的AML患者的I期试验中产生的反应率令人印象深刻。靶向CD70的CAR-T细胞可能是一个有吸引力的选择,因为CAR-T细胞可以比靶向相同抗原的传统基于抗体的疗法具有更高的效力。

  近日,来自麻省综合医院的学者在Cancer Cell上发表的一篇题为“Non-cleavable hinge enhances avidity and expansion of CAR-T cells for acute myeloid leukemia”的研究论文,优化了可用于治疗AML的CD70靶向CAR-T细胞。


  在本研究中,研究人员利用cBioPortal分析了Dana-Farber癌症研究所患者衍生模型中心(CPDM)数据库中50名AML患者CD70的mRNA表达值,发现在某些情况下,即使CD33和CD123等其他规范性骨髓标志物减少,患者疾病的一个子集也会过度表达CD70。他们生成了第二代trCD27-41BBζ(原生)CAR构建体,并在体外对AML系的细胞毒性、抗原特异性激活和细胞因子产生进行功能测试,并证实了它在AML动物模型中的活性,发现第二代CD70 CAR-T细胞对AML有效。

  接下来,研究人员试图通过靶细胞的遗传扰动来探索系统中抗原密度的影响,发现较高的肿瘤抗原密度可增加CD70 CAR活性。阿扎胞苷(AZA)是一种常规用于治疗AML的药物,已被证明可以通过降低CD70启动子的甲基化来增加CD70表达。研究人员发现,在 AML 中使用阿扎胞苷可在药理学上增加 CD70 抗原密度。为了实现CAR与CD70的稳定结合,他们设计了一组铰链修饰区域,以减轻CD27细胞外部分的裂解。他们设计的CD8铰链和跨膜修饰的CD70 CAR-T细胞不易发生裂解,具有增强的结合亲和力,并增加扩增,导致更有效的体内活性。

  总之,该研究认为,这种增强型CD70靶向CAR可进一步临床开发。

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