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研究发现转录因子 RUNX1 可调控肾小管上皮间充质转化和肾纤维化

时间:2018-06-13 作者: 点击:64次

  5 月 11 日,国际学术期刊 EBioMedicine 在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所王红艳研究组最新成果:Runt-related transcription factor 1 (RUNX1) promotes TGF-β-induced renal tubular epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and renal fibrosis through the PI3K subunit p110δ。该研究发现关键分子 RUNX1 通过促进 PI3K 亚基 p110δ的表达,激活 AKT,促进 TGF-β介导的肾小管上皮细胞 EMT 和肾纤维化的发生发展。

  EMT 是促进肾纤维化发生和发展的重要机制,而肾纤维化是多种肾脏疾病共有的终末病变之一。寻找能够调控肾小管上皮细胞 EMT 的关键分子,对于阻断肾纤维化至关重要。

  转录因子 RUNX1 是血系分化发育的关键转录因子,2016 年王红艳研究组发现 RUNX1 能调控巨噬细胞 Toll 样受体 -4(TLR4)介导的炎症反应,利用 RUNX1 的抑制子显著阻断细菌脂多糖 LPS 诱导的内毒素休克(J Biol Chem.2016;291: 22011-22020)。近年来,RUNX1 在非免疫细胞中的作用逐渐受到大家关注。在王红艳和上海交通大学附属瑞金医院教授周同的共同指导下,硕士生罗茂财等发现在肾纤维化病变组织中,RUNX1 表达水平升高,进一步研究证实 TGF-β-SMAD3 能促进 RUNX1 表达;在肾小管上皮细胞特异性敲除 Runx1 可阻止 TGF-β诱导的肾小管上皮细胞 EMT,并降低单侧输尿管结扎或者叶酸诱导的肾纤维化,缓解肾脏炎症和提高肾功能;相应的分子机制主要由 RUNX1 作为转录因子,促进肾小管上皮细胞表达 PI3K 亚基 p110δ,增强 AKT 活性,进而促进肾小管上皮细胞 EMT 和肾纤维化的发生发展。该工作首次提出 RUNX1 作为潜在新靶点,为临床阻断肾纤维化提供新的治疗思路。

  该工作得到国家自然科学基金委、中科院先导项目、科技部的资助,并获得生化与细胞所的动物实验技术平台、细胞生物学技术平台、分子生物学技术平台的大力支持。

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