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自然子刊:小胖纸总是不知饱?可能是SRC-1基因突变了!

时间:2019-04-15 作者: 点击:0次

  大家还记得POMC神经元吗?就是那个可以帮助抑制食欲、但是具有明显性别差异的神经元。在POMC神经元的帮助下,雌性更能禁得住高脂饮食的诱惑,可以避免因过度进食而引起的肥胖。

  但是有时候我们也会发现,女性比男性更爱吃,也更容易发胖。还有一些胖胖的小朋友,胃口好得让人吃惊,吃起来简直不知道什么叫“饱”。

  这是怎么回事呢?难道POMC神经元罢工了?

  还真有可能,美国贝勒医学院徐勇教授团队和英国剑桥大学Sadaf Farooqi教授合作研究发现,类固醇受体共激活因子-1(SRC-1)基因突变会导致POMC神经元功能失调。对于少数重度肥胖的儿童来说,携带突变的SRC-1基因,可能是他们肥胖的原因之一。研究发表在《自然·通讯》杂志上。

  从左至右依次为徐勇教授,Sadaf Farooqi教授,杨永杰博士,朱良如博士

  说起对食欲的抑制作用,大家首先就会想到瘦素。在糖、脂肪和能量代谢过程中,瘦素起到了重要的调节作用。机体能量不足时,瘦素水平降低,能量消耗降低,食物摄入量增加;而在能量充足的情况下,瘦素水平升高,激活POMC神经元,抑制食欲,减少食物的摄入。

  徐教授团队近年来一直在研究SRC-1在大脑神经元中的生理作用。他们发现,在瘦素调节POMC神经元的道路上,需要经过很多关键的关卡,其中非常重要的一关,就是STAT3和SRC-1的结合。

  STAT3是一种细胞内信号转导及转录激活因子,它能够和POMC基因的启动子结合,激活其转录。已经有研究证明,STAT3的表达差异会对小鼠的食欲造成影响。

  但是仅凭STAT3一己之力,还不足够激活转录。SRC-1作为转录因子共激活因子家族中的一员,它和STAT3的结合可以为激活转录添上最后一把火。由此,SRC-1在调控POMC神经元、控制食欲上所起到的作用,引起了徐教授的重视。

  实验结果显示,SRC-1过表达会增强STAT3与POMC启动子的结合,对POMC神经元起到诱导作用,POMC转录增加。

  SRC-1过表达增强了STAT3诱导的POMC转录

  在SRC-1缺失的情况下,小鼠下丘脑的POMC基因的表达量明显降低。同样的高脂饮食喂养,SRC-1缺失型小鼠的瘦素水平是野生型小鼠的5-6倍,但是由于缺少了SRC-1,瘦素水平的升高并不能像往常一样激活POMC神经元,让小鼠减少食物的摄入。当然了,因为吃得太多,SRC-1缺失型小鼠的脂肪量是野生型小鼠的2倍。

  研究人员给小鼠注射了瘦素,并以等量的生理盐水作为对照。结果发现,一小时内,野生型小鼠的食欲迅速减退,食物摄入量仅仅是对照组的一半。

  但是,缺失了SRC-1的小鼠吃得可一点儿不比注射瘦素之前少。瘦素不仅没有给小鼠的食欲踩上刹车,还小小地踩了个油门,小鼠的食量甚至比以前多了那么一点儿。

  小鼠缺失SRC-1,补充瘦素不仅不能抑制食欲,还小小地促进了食欲

  毋庸置疑,在正常生理情况下,SRC-1调控POMC神经元的功能,进而影响进食行为。那么某些“爱吃停不下来”的肥胖患者,是否也可能是SRC-1基因出现了问题呢?

  英国剑桥大学的Sadaf Farooqi教授是知名的人类遗传学家,她一直致力于探索导致人类肥胖的罕见基因突变。这一次,Farooqi教授的团队对2548名欧洲血统的重度早发型肥胖患者的基因进行了测序,果然,在研究病例中发现了15种SRC-1杂合突变。

  Sadaf Farooqi教授和徐勇教授一拍即合,开展了持续几年的合作研究。

  首先,他们证实了SRC-1突变显著损害了和STAT3的结合,并导致瘦素诱导的POMC表达的减弱。

  为了进一步确定SRC-1突变是造成这些病人肥胖的原因,研究人员构建了与患者具有相同基因突变的小鼠模型。与野生小鼠相比,突变小鼠的POMC mRNA水平果然降低,并且神经元的放电频率和静止膜电位均显著降低,代表着POMC兴奋性大幅度降低了。在此影响下,小鼠的食物摄入量增加、体重增加,肥胖症状愈加明显。

  这项研究告诉我们,SRC-1介导瘦素在大脑POMC神经元中的作用,SRC-1水平升高可以增强POMC神经元功能,帮助抑制食欲、防止肥胖;一旦SRC-1基因发生功能缺失突变,好身材可能就要不保喽~

  在探索肥胖解决方法的漫长道路上,研究人员们已经发现,某些化合物可以增加机体对瘦素的敏感性,帮助体重减轻,展现了瘦素治疗肥胖的潜力。所以,徐教授推测,靶向SRC-1、调节瘦素敏感性可能是一个新的肥胖治疗策略。

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