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研究揭示了驱动肺癌的突变如何影响关键蛋白质的活性

时间:2020-07-31 作者: 点击:0次

  肺癌是全球最常诊断出的一种癌症类型,也是癌症相关死亡的主要原因,其每年所造成的死亡人数要比乳腺癌、结肠癌和前列腺癌死亡人数的总和还要多,多年来,科学家们对肺癌基因组的研究推动了针对特定基因和通路突变的药物疗法的开发,但尽管研究人员取得了一定的研究进展,肺癌患者的存活率依然很低(不到20%)。

  尽管基因组能提供大量信息,但其仅能提供关于癌细胞内部工作机制的单层面信息,发表在第一篇Cell杂志上的研究报告中,来自MIT博德研究所等机构的科学家们就通过研究表示,他们采用了一种蛋白质组学方法(将基因组与完整的蛋白质组相结合)揭示了驱动肺癌的突变如何影响关键蛋白质的活性,同时研究人员还发现了肺部肿瘤与免疫系统之间新型的相互作用机制。这些研究发现或能为研究者开发新型肺癌疗法提供机会,并能帮助深入理解肺癌的生物学机制。


  研究者Michael Gillette表示,基因或许会提供蓝图,但归根结底蛋白质才是生物学的引擎,准确描述癌症蛋白质组及其翻译后修饰对于理解关键的治疗性创新措施至关重要。文章中,研究人员对110名肺腺癌患者进行研究,分析了其肺部肿瘤以及所匹配的正常组织的特性,肺腺癌是一种非小细胞肺癌,所研究的对象包括来自8个国家的患者,其代表着不同的祖先,同时还存在有吸烟史和无吸烟史的患者。

  在实验室中,研究人员全面系统性地分析了肺癌蛋白质组的构成、激活状态(通过蛋白质的磷酸化来测定)、其它翻译后修饰(包括乙酰化修饰等)的特征,并将数据与每个肿瘤基因组的突变和其它特性相匹配,同时还将数据与每个患者的正常肺部组织进行比较;通过观察蛋白质的磷酸化和其它翻译后修饰,并将这些数据与基因组特性相关联,研究人员就能阐明基因组中的驱动突变到底是如何影响细胞内信号的。这些研究数据提供了许多独特的观察结果,这些观察结果仅通过基因组学中是看不出来的,比如,研究者的分析还发现,肺腺癌存在迄今未被定义的第四个分子亚型,其具有独特的生物学信号和免疫反应特征,这或许存在一定的临床相关性。

  研究者发现,在某些携带ALK融合或EGFR或KRAS突变(肺腺癌中常见的三种驱动突变)的肿瘤中或许存在特定的关键蛋白质的高度激活,同时研究者还描述了驱动突变对多种癌症相关的蛋白质的表达、磷酸化和乙酰化的下游影响,研究者特别指出,PTPN11(SHP2)蛋白质在ALK融合及EGFR突变驱动的肿瘤中出现频繁且会高度激活,PTPN11是一种已知的治疗性靶点,研究数据表明,肿瘤中携带基因组异常的患者或许会因降低PTPN11活性的疗法而获益。

  相关研究结果或许还能扩展到肿瘤内部的免疫微环境中,其所揭示的特征或能帮助解释机体对肿瘤产生的免疫反应的多个方面,并标志着免疫调节疗法的潜在靶点,比如研究者指出,携带STK11基因突变的免疫“冷”肿瘤(免疫细胞浸润较少的肿瘤)会显示出强烈的信号,只有通过蛋白质组才能够检测到中性粒细胞的脱落颗粒,这一过程会影响抗肿瘤免疫反应。此外,研究者还发现,一些免疫“热”肿瘤(被免疫细胞积极地浸润)实际上会建立自己的防御体系,并用免疫抑制细胞来填充自己,以便能躲避宿主的防御系统,这一肿瘤子集还会增加IDO1和CTLA4两种因子的产生,这两种因子扮演着免疫细胞制动器的角色,因此,抑制这些靶点的免疫疗法或会让患者成功反应。

  通过比较吸烟史和无吸烟史人群的肿瘤和正常组织,研究者在吸烟人群和从不吸烟人群机体的肿瘤中识别出了表达不同的多种通路,这些差异就能在DNA或RNA水平上为科学家们提供新的生物学见解,这就能够进一步凸显出蛋白质学表征的附加价值,而且研究者还指出,ARHGEF5蛋白或许还能作为从不吸烟人群的潜在靶点。研究者Gillette指出,所有这些都强调了,真正来理解生物学的深层细微差别需要令人难以置信的整合、跨分子剖析和跨专业领域的合作,所以这些领域必须结合在一起才能够帮助研究人员深入研究,从而开发出让患者获益的策略。

  另一篇发表在Cell杂志上的研究报告中,研究人员开展了一项针对东亚地区肺癌患者的补充研究,研究者旨在利用蛋白质基因组学和精准肿瘤学手段来帮助抵御癌症,对新型肺部肿瘤学的研究或能有效推动科学家们开发新型策略来实现肺癌的诊断和患者的管理。研究者Satpathy指出,相关研究和数据库或有望加速实验室向临床中的转化,如今研究人员开始考虑是否能建立炎症或回答关于肺癌生物学和疗法等特殊问题的资源,同时他们还强调了蛋白质组学对肿瘤生物学的完全理解上的重要价值和意义,而这并不是单单依靠基因组学来实现,这些研究结果或能帮助研究人员识别出新型潜在的治疗性靶点,并能帮助建立一种持续性的机制来最终让肺癌患者获益。

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