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Nat Commun:开发出一种对抗癌症的新型免疫疗法

时间:2020-09-15 作者: 点击:0次

  在一项新的研究中,比利时鲁汶大学杜夫研究所的Sophie Lucas和她的团队成功地中和了一种阻断免疫系统抵抗癌症的分子。具体而言,他们利用针对GARP:TGF-β1复合物(由蛋白GARP和TGF-β1形成的复合物)的抗体选择性地阻断调节性T淋巴细胞(Treg)产生TGF-β1,从而诱导原本对抗PD-1抗体免疫疗法产生抵抗性的小鼠肿瘤消退。他们发现这种新的免疫疗法可以增加另一种众所周知但并不总是有效的免疫疗法(即抗PD-1抗体免疫疗法)的作用,而且它使得肿瘤消退成为可能。这一在抵抗癌症方面有前景的发现于2020年9月11日发表在Nature Communications期刊上,论文标题为“Selective inhibition of TGF-β1 produced by GARP-expressing Tregs overcomes resistance to PD-1/PD-L1 blockade in cancer”。


  这些研究人员发现联合阻断GARP:TGF-β1和阻断的效果是免疫介导的,不需要FcγR依赖性功能,可增强抗肿瘤CD8+ T细胞的效应功能,但并不增强肿瘤内的免疫细胞浸润或Treg细胞剔除。此外,他们在三分之一的人类黑色素瘤转移瘤中发现表达GARP的Treg细胞,并有证据表明它们会产生TGF-β1。

  这些结果表明抗GARP:TGF-β1抗体通过选择性地阻断具有促肿瘤活性的Treg细胞产生的TGF-β1,可能克服癌症患者对PD-1/PD-L1阻断产生的抵抗。

  癌症免疫疗法是操纵人体天然存在的免疫反应来对抗癌症。通常情况下,这些免疫反应被细胞或分子阻断,无法杀死癌细胞,这样肿瘤就能够安营扎寨和生长。

  2004年,鲁汶大学杜夫研究所研究员Sophie Lucas开始研究阻断肿瘤中的免疫防御,以了解那些免疫抑制性细胞(它们阻断体内的免疫反应)的功能。她的目标是识别并去除它们,从而刺激抗体对肿瘤起作用。已确定的罪魁祸首是Treg细胞:癌症患者体内的高度免疫抑制性细胞。2009年,Lucas教授发现了位于Treg细胞表面的分子GARP。

  2018年,Lucas教授终于成功理解了GARP的作用:该分子作为Treg细胞的信使,通过发送信号阻止免疫反应。她正在开发一种工具(抗GARP抗体)来中和并阻止这种信使分子发送它的阻断信号。这一重要发现发表在2018年11月23日的Science期刊上(Science, 2018, doi:10.1126/science.aau2909)。

  在这项新的研究中,Lucas教授和她的团队发表了他们的首次测试结果。这些测试是有希望的。他们用抗GARP:TGF-β1抗体成功地中和了癌症小鼠体内的Treg细胞。如果这种信使分子(即GARP:TGF-β1)被中和,免疫反应就不会被阻断,可以再次消灭癌细胞。只要将抗GARP:TGF-β1抗体与另一种成熟的免疫疗法(抗PD1抗体)结合起来,肿瘤就会迅速消退。因此,Lucas团队将两种互补的免疫疗法结合起来,以不同的方式作用于免疫系统,以提高癌症治疗的效果。而且它的效果很好!

  在人类身上进行这些同样的测试,最终可能为抵抗癌症提供一种更有效的治疗方案。

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