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可的松对肺部炎症和纤维化的保护作用

时间:2021-07-21 作者: 点击:0次

  急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和肺纤维化仍然是危重病人发病率、死亡率和医疗负担的主要原因。医学上迫切需要确定易感因素和预后因素,并设计新的治疗工具来治疗这些疾病。在这里,作者评估了免疫调节神经肽皮质抑素在体内调节肺部炎症和纤维化的能力。作者确认皮质他汀是肺炎症和纤维化的内源性破坏。皮质酮缺乏可能是炎症性/纤维性肺疾病预后不良的标志。基于皮质抑素的疗法成为治疗严重ALI/ARDS的有吸引力的候选药物,包括SARS-CoV-2相关的ARDS。


  尽管在过去的几十年里进行了大量的治疗,但急性肺损伤(Ali)及其最严重的形式急性呼吸窘迫综合征(Ards),其特征是顽固性缺氧、严重炎症、血管通透性增加和弥漫性肺泡损伤,仍然是危重病人发病率和死亡率的主要原因。ARDS的发生可能是由于不同的临床情况,如感染、肺挫伤和吸入性损伤,这些疾病直接损害肺上皮细胞和内皮细胞,破坏肺泡-毛细血管屏障。ARDS是由不受控制的炎症激活引起和持续的,其特征是细胞因子和趋化因子的大量释放,弥漫性肺水肿,炎细胞浸润和弥漫性凝血。从这个意义上讲,证据表明,在新的严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2(sars-cov2)大流行中,大量的肺浸润(中性粒细胞和巨噬细胞)和随后的炎性细胞因子风暴与继发性并发症如肺损伤/ards、多器官衰竭和最终不良预后密切相关。此外,在发展为ARDS的患者中,ALI进展为肺纤维化预示着致命的结局,伴随着严重的肺功能破坏和死亡率升高。与其他由持续感染、氧化应激和炎症损伤引起的肺纤维化一样,对肺泡上皮细胞的损伤会激活肺成纤维细胞,促进其向产生细胞外基质的肌成纤维细胞转化。这些发现突显了开发安全有效的治疗药物的迫切需要,这些药物能够限制受损肺的炎症和纤维化反应。此外,由于ALI/ARDS患者疾病进展和严重程度的异质性,确定诱发/保护最严重形式的肺损伤和进行性肺纤维化的因素和基因至关重要。

  皮质抑素是一种属于生长抑素家族的环状神经肽,是一种有效的免疫调节剂,在脓毒症、类风湿关节炎、结肠炎、心肌炎和多发性硬化症的各种实验模型中,具有预防恶化的炎症和自身免疫反应的能力。这些作用是通过调节过多的炎症细胞因子和趋化因子以及使巨噬细胞和淋巴细胞失活来发挥的,是多种组织中细胞因子风暴的多靶点和安全的调节剂。然而,皮质抑制素在调节免疫反应中的内源性作用尚未被研究,在皮质抑制素缺乏的动物中发现了一些矛盾的作用。此外,它在ALI和纤维化疾病中的作用是完全未知的,尽管一些数据指出这种神经肽有潜在的抗纤维化作用。因此,皮质他汀受体(生长抑素受体sstr1-5和ghrelin受体GHSR)在成纤维细胞中表达,其他sstrin激动剂已被描述在包括肺在内的各种组织中发挥抗纤维化反应。因此,皮质抑素可以汇聚免疫调节和抗纤维化特性,协同改善肺部炎症和纤维增生性疾病。在本研究中,作者将评估皮质他汀在两种成熟的ALI和肺纤维化实验模型中的治疗潜力,以及所涉及的免疫和抗纤维化机制。作者还将研究皮质抑素作为一种潜在的内源性保护因子,在部分或完全缺乏这种神经肽的小鼠发展为严重ALI和肺纤维化的过程中所起的作用。

  总之,这项研究为了解cortistatin在肺部炎症中的功能提供了新的见解,并证明了这种神经肽在纤维化中的新作用,这可以推断出肺组织之外的情况。总的来说,作者证明了皮质他汀缺乏可被认为是严重肺部疾病(包括ARDS、IPF或肺炎)易感性的潜在生物标志物,并为评估皮质他汀或其稳定类似物的疗效提供了强有力的理论基础,以作为治疗从临床角度来看仍未解决的疾病的治疗方法。然而,由于观察到的影响是基于没有病毒或细菌感染的ALI/ARDS的临床前小鼠模型,而且许多肺纤维化疾病具有特发性,临床实践的外推必须谨慎。

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